Un glycolipide immunostimulateur qui bloque le SRAS

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 3959 (2023) Citer cet article

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Les vaccins prophylactiques contre le SRAS-CoV-2 ont réduit l’incidence des cas graves de COVID-19, mais l’émergence de variantes virales antigéniquement distinctes des souches vaccinales est préoccupante et des approches préventives supplémentaires à grande échelle sont souhaitables. Nous rapportons ici un glycolipide appelé 7DW8-5 qui exploite le système immunitaire inné de l'hôte pour permettre un contrôle rapide des infections virales in vivo. Ce glycolipide se lie au CD1d sur les cellules présentatrices d'antigène et stimule ainsi les cellules NKT à libérer une cascade de cytokines et de chimiokines. L’administration intranasale de 7DW8-5 avant l’exposition au virus a bloqué de manière significative l’infection par trois variantes authentiques différentes du SRAS-CoV-2, ainsi que par le virus respiratoire syncytial et le virus de la grippe, chez la souris ou le hamster. Nous avons également constaté que cet effet antiviral protecteur est à la fois dirigé vers l'hôte et spécifique d'un mécanisme, nécessitant à la fois la molécule CD1d et l'interféron-\(\gamma\). Un composé chimique comme le 7DW8-5, facile à administrer et peu coûteux à fabriquer, peut être utile non seulement pour ralentir la propagation du COVID-19, mais également pour répondre aux futures pandémies bien avant que des vaccins ou des médicaments ne soient développés.

Bien que la pandémie de COVID-19 ait dévasté l’humanité au cours des trois dernières années, la réponse scientifique visant à développer et à déployer des contre-mesures contre l’agent causal, le SRAS-CoV-2, a été véritablement sans précédent. En un temps record, des médicaments antiviraux1,2 et des anticorps monoclonaux3,4 ont été ajoutés à l’arsenal thérapeutique. De même, de nombreux vaccins prophylactiques ont été développés pour exploiter la puissance de la réponse immunitaire adaptative, dont plusieurs se sont révélés hautement protecteurs contre les infections symptomatiques5,6. Cependant, alors que le SRAS-CoV-2 continue de se propager et que les variantes virales continuent d’évoluer, les infections liées à la découverte d’un vaccin sont devenues monnaie courante, en particulier après l’émergence des sous-variantes d’Omicron qui sont antigéniquement les plus distinctes des souches ancestrales7,8. De nouvelles stratégies de prévention pourraient contribuer à ralentir la transmission de cet agent pathogène viral dans le monde entier, notamment des approches exploitant le système immunitaire inné de l’hôte et permettant un contrôle rapide de l’infection. Par exemple, les souris traitées avant ou peu après l’infection avec une combinaison d’agonistes inhalés du récepteur Toll-like (TLR) 2/6 et 9 (Pam2-ODN) se sont révélées largement protectrices contre les agents pathogènes microbiens, notamment les virus respiratoires9. Ces agents induisent l'activation des cellules présentatrices d'antigène (APC), entraînant la libération en aval de cytokines antivirales qui interviennent dans l'élimination du virus. Ici, nous avons évalué un agent de stimulation des cellules Natural Killer T (NKT) pour les infections virales respiratoires. Les cellules NKT sont un sous-ensemble de lymphocytes possédant les caractéristiques des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T αβ10,11. Ces cellules constituent un élément clé de la réponse immunitaire innée et peuvent jouer un rôle non seulement dans le cancer12,13,14 et les maladies auto-immunes15, mais également dans la protection contre les infections16,17,18,19. Certaines cellules NKT possèdent un récepteur de lymphocytes T semi-invariant (iTCR) et sont donc appelées cellules NKT invariantes (cellules iNKT), qui reconnaissent certains glycolipides liés aux molécules CD1d sur les cellules présentatrices d'antigènes (par exemple, cellules dendritiques ou DC)20 et Cellules B21, déclenchant ainsi une cascade de cytokines et de chimiokines10,11 (Fig. 1a). Un certain nombre d'études ont montré l'importance des cellules iNKT contre les infections virales, telles que le CMV, les infections rétrovirales, le RSV et la grippe22,23,24,25,26, ainsi que le rôle des cellules NKT dans le contexte d'anti-virus adaptatifs. -réponse immunitaire virale27,28,29,30. Le premier ligand CD1d identifié était un glycolipide appelé α-galactosylcéramide (α-GalCer)31. Depuis lors, plus d’une douzaine d’analogues de l’α-GalCer ont été décrits à ce jour14,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43, tous capables de stimuler cellules iNKT dans le contexte des molécules CD1d, ce qui permet d'exercer des activités contre diverses infections, cancers et maladies auto-immunes, principalement dans un modèle murin. À partir d'une bibliothèque ciblée de glycolipides synthétiques, nous avons découvert un analogue d'α-GalCer, 7DW8-5 (Fig. 1a), qui stimule également les cellules iNKT dans le contexte de CD1d, mais présente une activité immunostimulatrice encore plus puissante dans l'iNKT murin et humain. cellules in vitro44. Lors de la stimulation, les cellules iNKT sécrètent non seulement des cytokines Th1 qui ont des effets antiviraux connus24,25,45, mais activent également des populations de cellules NK et de cellules T CD8+14,46,47. Chacune de ces populations cellulaires activées pourrait libérer plusieurs cytokines, dont l’interféron-γ (IFN-γ) qui possède des effets protecteurs connus contre plusieurs infections virales30,48,49.

2 log reduction of virus replication in the lung (Fig. 1b–f), as well as by the marked reduction of viral nucleocapsid protein in the lung tissue (Fig. 1g). The viral load in the nasal turbinates was also reduced by ~50-fold (Fig. 1f), which is more than the blockade seen with monoclonal antibodies in this tissue compartment67. However, post-exposure administration of 7DW8-5 was ineffective (Fig. 1c), suggesting that this glycolipid will not be useful as a therapeutic, perhaps because its immunostimulatory effects need a sufficient head start in order to slow a fast-replicating virus. We also showed that the protection conferred by 7DW8-5 extended to three authentic SARS-CoV-2 variants, including Omicron subvariants BA.1 and BA.5 in wild-type mice (Fig. 2a, b) and the Delta variant in K18 human-ACE2 transgenic mice and hamsters (Fig. 2c & 2d). Moreover, comparable antiviral activity was observed in mice following challenges with RSV (Fig. 2e) or influenza virus (Fig. 2f, g). Overall, these findings demonstrate the breadth of protection of 7DW8-5 versus three families of respiratory viruses (coronaviruses, paramyxoviruses, and orthomyxoviruses), each of which is not only clinically important but also of pandemic potential./p>