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Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4895 (2023) Citer cet article

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Le pathogène fongique opportuniste Cryptococcus neoformans provoque des infections mortelles chez les patients immunodéprimés. Les macrophages jouent un rôle central dans la réponse de l'hôte aux cryptocoques ; cependant, on ne sait pas comment C. neoformans est reconnu et phagocyté par les macrophages. Nous étudions ici le rôle de TLR4 dans la phagocytose non opsonique de C. neoformans. Nous constatons que la perte de la fonction de TLR4 augmente de manière inattendue la phagocytose des cryptocoques non opsonisés par les macrophages murins et humains. L'augmentation de la phagocytose observée dans les cellules Tlr4−/− a été atténuée par le prétraitement des macrophages avec du LDL oxydé, un ligand connu des récepteurs scavenger. Le récepteur piégeur, le récepteur 1 du piégeur de macrophages (MSR1) (également connu sous le nom de SR-A1 ou CD204) a été régulé positivement dans les macrophages Tlr4−/−. L'ablation génétique de MSR1 a entraîné une diminution de 75 % de la phagocytose des cryptocoques non opsonisés, ce qui suggère fortement qu'il s'agit d'un récepteur non opsonique clé pour cet agent pathogène. Nous montrons ensuite que l'absorption médiée par MSR1 implique probablement la formation d'un complexe de signalisation multimoléculaire impliquant FcγR conduisant à l'activation de SYK, PI3K, p38 et ERK1/2 pour piloter le remodelage et la phagocytose de l'actine. Au total, nos données indiquent un rôle jusqu'à présent non identifié pour la diaphonie TLR4/MSR1 dans la phagocytose non opsonique de C. neoformans.

Cryptococcus neoformans est une levure encapsulée qui provoque des infections potentiellement mortelles chez les humains et d'autres animaux1,2, avec une charge mondiale estimée à 181 000 décès par an3. L'infection par C. neoformans commence par l'inhalation de cellules fongiques de l'environnement dans les poumons1. Dans les poumons, les macrophages résidant dans les tissus sont parmi les premières cellules immunitaires rencontrées par les champignons4. Ainsi, l'interaction entre les macrophages hôtes et les champignons envahisseurs est considérée comme un déterminant important de la progression et de l'issue de la maladie. Les cryptocoques non opsonisés sont mal phagocytés5, mais comme les anticorps opsonisants sont négligeables dans le poumon sain6, ce faible niveau d'absorption non opsonique est probablement un déterminant essentiel de l'évolution ultérieure d'une infection. Cependant, on ne comprend pas clairement le mécanisme par lequel les macrophages détectent et phagocytent C. neoformans en l'absence d'opsonines .

La phagocytose, définie comme l'absorption de particules supérieures à 0,5 μm, est un processus important dans la réponse immunitaire innée car elle conduit à la dégradation des agents pathogènes envahisseurs et à la présentation de ligands microbiens sur les molécules du CMH, activant ainsi le bras adaptatif du système immunitaire8. . La phagocytose non opsonique est initiée par la reconnaissance de modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) à la surface des microbes par les récepteurs de reconnaissance de modèles de l'hôte (PRR)8. Les PRR sur les phagocytes professionnels comprennent des membres de la famille des récepteurs de type Toll (TLR), de la famille des récepteurs de lectine de type C (CLR) et de la famille des récepteurs scavenger (SR). Tous ces éléments ont été impliqués dans la reconnaissance de C. neoformans à des degrés divers, les β−1,3-glucanes, les mannanes et le glucuronoxylomannane (GXM) trouvés sur la paroi cellulaire et la capsule de C. neoformans servant de PAMP9,10,11, 12,13,14,15. Le CLR, Dectin-1 (également connu sous le nom de CLEC7A), est bien connu pour son rôle dans la reconnaissance des β-glucanes fongiques11 et a été identifié comme le PRR clé impliqué dans la phagocytose de Candida albicans16,17. Cependant, des travaux antérieurs ont montré que la Dectin-1 n'est que marginalement impliquée dans la phagocytose de C. neoformans non opsonisés, ce qui suggère que d'autres récepteurs non opsoniques de C. neoformans pourraient être plus importants.

Au sein de la famille TLR, TLR4 est connu pour reconnaître les mannanes fongiques12 et GXM9, conduisant à l'activation de cascades de signalisation en aval. La signalisation TLR4 est médiée par la réponse primaire 88 de différenciation myéloïde des protéines adaptatrices (MyD88) et l'interféron β inducteur d'adaptateur contenant le domaine TIR (TRIF) 18. La voie dépendante de MyD88 est utilisée par tous les TLR, à l'exception de TLR3, qui utilise plutôt la signalisation dépendante de TRIF . La voie dépendante de MyD88 et la voie dépendante du TRIF conduisent finalement à l'activation du facteur de transcription nucléaire κB (NF-κB) et des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK)20. La voie TRIF conduit également à l’activation du facteur régulateur de l’interféron 3 (IRF3). Celles-ci agissent alors pour activer l’expression et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (voie MyD88 et TRIF) et d’interférons de type I (voie TRIF)8,18,21. Notamment, les TLR de la membrane plasmique activent également la Rap GTPase et la Rac GTPase pour activer les intégrines phagocytaires et d'autres récepteurs phagocytaires authentiques qui sont ensuite responsables de l'engloutissement des agents pathogènes22.