Activation de la cellule

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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L'inflammation et les déficits de comportement social sont associés à un certain nombre de troubles neuropsychiatriques. On sait que le stress chronique, un facteur de risque majeur de dépression et d’autres problèmes de santé mentale, augmente les réponses inflammatoires et les troubles du comportement social. Des perturbations du fonctionnement des mitochondries ont été observées dans des conditions de stress chronique, mais les mécanismes qui lient le dysfonctionnement des mitochondries aux déficits de comportement social induits par le stress ne sont pas bien compris. Dans cette étude, nous avons constaté que le stress de contention chronique (RS) induit une augmentation significative des taux sériques d'ADN mitochondrial acellulaire (cf-ADNmt) chez la souris, et qu'un traitement systémique à la désoxyribonucléase I (DNase I) atténue les déficits comportementaux sociaux induits par la RS. Nos résultats ont révélé les rôles potentiels de la mitophagie et de la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS) dans la médiation des changements chroniques induits par le stress dans les niveaux d'ADNmt cf et le comportement social. De plus, nous avons montré que l’inhibition du récepteur Toll-like 9 (TLR9) atténue les déficits de comportement social induits par l’ADNmt. Ensemble, ces résultats montrent que la signalisation cf-mtDNA-TLR9 est essentielle dans la médiation des déficits de comportement social induits par le stress.

Les expériences stressantes font partie de la vie quotidienne, mais les conditions de stress chronique ont un impact négatif sur notre santé et notre bien-être. Le stress chronique a été impliqué dans la physiopathologie de nombreux troubles neuropsychiatriques, notamment dans l'anxiété, les troubles de l'humeur et le trouble de stress post-traumatique (SSPT) [1, 2]. Des déficiences significatives des comportements sociaux et des réductions de la cognition sociale et de la motivation sociale ont été rapportées dans ces troubles (3, 4). De plus, des études sur les rongeurs ont montré des déficiences du comportement social telles que des réductions des interactions sociales suite à des conditions de stress chroniques [5,6,7,8,9,10,11]. De plus, les changements chroniques du comportement social induits par le stress sont associés à des réductions de molécules qui jouent un rôle important dans l'équilibre excitation/inhibition et dans la fonction synaptique (12, 13, 14, 15). Cependant, le mécanisme qui relie le stress chronique aux déficits de comportement social n’est pas bien compris. Il est connu que l’administration systémique d’antigènes entraîne toute une série de changements de comportement et d’humeur chez l’homme [16,17,18,19,20]. De plus, les conditions de stress chronique sont associées à une augmentation des réponses inflammatoires chez les humains et les modèles animaux (20,21,22,23,24,25,26,27,28). Chez les rongeurs, il a été démontré que le stress chronique imprévisible [20, 21], le stress chronique chez les adolescents [22] et les défaites sociales répétées [23] induisent une augmentation des marqueurs pro-inflammatoires dans le système nerveux central (SNC) et sa périphérie. En outre, des défaites sociales répétées ont entraîné l'infiltration de monocytes périphériques dans le cerveau, associés à un comportement anxieux chez la souris (26, 29, 30).

On sait également que les conditions de stress altèrent les composants mitochondriaux, la capacité de production d'énergie des mitochondries et la morphologie des mitochondries (31,32,33). L'ADN mitochondrial (ADNmt) est déficient en histones et en mécanismes de réparation efficaces et, par conséquent, l'ADNmt peut être plus sujet aux dommages induits par le stress (34,35,36,37). En conséquence, les conditions de stress favorisent la libération de l'ADNmt des mitochondries vers le cytosol ou l'espace extracellulaire (35). L’ADNmt acellulaire circulant (cf-ADNmt) est connu pour activer la signalisation du récepteur Toll-like 9 (TLR9), ce qui entraîne l’activation de plusieurs cytokines proinflammatoires (38). Il a été démontré que le stress chronique augmente les taux sanguins d’ADNmt chez la souris (37, 39). Dans les études cliniques, des taux sanguins accrus d’ADNmt ont été observés chez des individus ayant subi une perte parentale ou des mauvais traitements pendant l’enfance et souffrant de psychopathologie, notamment de dépression majeure (40). Des taux plus élevés d'ADNmt dans le sang ont également été observés chez des sujets présentant des niveaux cliniques de symptômes dépressifs [41,42,43,44] et chez des tentatives de suicide [45]. Puisque l’ADNmt est associé à l’inflammation [46,47,48], il est important de comprendre le rôle de l’ADNmt dans l’inflammation chronique induite par le stress et les effets comportementaux.